研究基本信息
- 期刊：Frontiers in Aging Neuroscience（2026 年，第 18 卷）
- DOI：10.3389/fnagi.2026.1955495
- 研究类型：探索性、横断面、观察性病例对照研究，无干预
- 样本量：阿尔茨海默病 15 例，年龄匹配的认知正常对照 15 例，合计 30 人；敏感性分析剔除离群值后每组各 12 人
- 检测方法：酶联免疫吸附法（ELISA）测血清 LEFTY2、Aβ1-42、Aβ1-40、p-tau181、p-tau231、总 tau、TGF-β1、神经丝轻链（NF-L）等
- 证据等级：preliminary（小样本观察，无干预、无诊断效能验证）
结果
血清 LEFTY2 在阿尔茨海默病患者中显著低于认知正常对照（约 431 对 906 pg/mL，p = 0.03，经多重比较校正后 q = 0.04）。同期 Aβ1-40、p-tau181、p-tau231 与 NF-L 升高，Aβ1-42 与 Aβ1-42/Aβ1-40 比值降低，方向与已知的阿尔茨海默病血液标志物谱一致。
相关性分析出现了疾病依赖性的模式：在患者组里，LEFTY2 与 Aβ1-42 呈很强的正相关（Spearman ρ = 0.97）；在对照组里，LEFTY2 与总 tau 呈负相关（ρ = −0.72）、与 TGF-β1 呈正相关（ρ = 0.82）。两组的相关结构几乎不重叠。
LEFTY2 属于 TGF-β 超家族的分泌蛋白。此前的细胞与动物模型提示它可能促进神经元存活、减少淀粉样蛋白与 tau 相关病理、抑制炎症信号，但那些是实验室层面的结果。
怎么理解
值得注意的不是又发现一个标志物，而是它的相关性在不同疾病状态下换了对象。同一个蛋白，在健康人身上跟着 tau 与 TGF-β1 走，在患者身上跟着 Aβ1-42 走——如果这个模式能在更大样本里复现，说明它反映的可能不是某一条固定通路，而是系统在两种状态下的切换。
作者自己的定位很克制：这是假设生成研究，不是诊断工具。
边界
每组只有 15 人，统计效能很低，相关系数的置信区间很宽。横断面设计无法判断谁先谁后。研究没有做敏感性、特异性或 ROC 分析，因此不能据此认为 LEFTY2 可以用作阿尔茨海默病的诊断指标。
外周血浓度不一定反映中枢神经系统的病理。队列未系统开展淀粉样蛋白或 tau 的 PET 与脑脊液检测（仅 1 例有淀粉样蛋白 PET 支持），pTau217 未测；对照组 p-tau181 全部低于检测限，存在地板效应。14 例患者合并轻至中度脑小血管病，可能混有血管性病理。作者明确呼吁在更大规模、独立的纵向队列中验证。