研究说了什么
同型半胱氨酸的再甲基化需要叶酸与维生素 B12 参与，因此补充叶酸能有效降低血浆同型半胱氨酸。同型半胱氨酸降低试验者协作组汇总了二十余项随机试验，结果显示每日零点四毫克叶酸约降低百分之二十，零点八毫克约降低百分之二十五，剂量再增加到五毫克，降幅几乎没有继续扩大，呈现明显的平台效应。加用维生素 B12 可在叶酸基础上额外降低约百分之七，尤其在老年人、素食者与吸收不良者中更明显；维生素 B6 对空腹同型半胱氨酸的额外作用很小，因为转硫途径并非其主要决定因素。携带 MTHFR 677TT 基因型的人对叶酸反应更大，但基因检测并非决定是否补充的前提。该汇总还发现，叶酸的降幅在肾功能不全者中较小，因为肾脏参与同型半胱氨酸的清除；吸烟、饮酒与咖啡摄入也会削弱叶酸的效果。维生素 B12 的额外作用在老年人中更明显，因为萎缩性胃炎与二甲双胍会影响其吸收。研究者建议，在叶酸基础上加用 B12 前，应先确认血 B12 水平，而不是盲目复配。
为什么重要
「同型半胱氨酸高就多补叶酸」是常见的简化，但剂量与效应并不是直线。超过零点八毫克之后，再加叶酸对血值帮助有限，却可能带来掩蔽维生素 B12 缺乏的风险：叶酸能纠正贫血，却不能阻止 B12 缺乏导致的神经损伤，延迟诊断可能造成不可逆的后果。老年人、长期服用二甲双胍或质子泵抑制剂者、萎缩性胃炎患者，B12 缺乏的风险较高，补充叶酸前应先查 B12。另一个需要分清的问题是，同型半胱氨酸是风险标志物，不是治疗终点。把血值降下来，并不自动等于心血管事件或认知衰退减少，多项大型随机试验在这一点上给出了阴性结果。对高同型半胱氨酸血症患者，找原因比单纯加叶酸更重要：肾功能、甲状腺功能、药物与饮食都可能是推手。对备孕女性，叶酸的证据与一般人群不同：每日零点四毫克可显著降低神经管缺陷风险，既往有神经管缺陷妊娠史者需要更高剂量，具体应遵循指南。这个获益来自孕前与孕早期，而不是成年后的长期补充。把孕期剂量套用到中老年男性或女性身上，既无必要，也可能带来掩蔽 B12 缺乏的风险。
证据与边界
VISP 试验在卒中患者 中降低同型半胱氨酸，未能减少复发；SEARCH 与 HOPE-2 在心血管高危人群中同样没有显示主要终点获益；认知方面的试验也多为阴性。这些结果提示，同型半胱氨酸可能只是血管损伤与营养状态的标志，而非独立可逆的因果靶点。叶酸补充在备孕与孕期预防神经管缺陷中的证据则是明确的，剂量与时机都有指南，不能与一般人群的降同型半胱氨酸混为一谈。长期高剂量叶酸（超过一毫克）可能掩盖 B12 缺乏、影响免疫功能，并与某些药物的相互作用有关。肾功能不全者同型半胱氨酸常升高，但单纯补叶酸效果有限。对个体，合理的顺序是先测同型半胱氨酸、B12 与肾功能，再决定是否补充、补多少；有心血管疾病者不应以补叶酸替代他汀、降压与戒烟。同型半胱氨酸的检测本身也需要注意：样本放置过久会使结果假性升高，肾功能、甲状腺功能与药物都会影响。对轻度升高且无其他危险因素的人，优先调整饮食、补充含叶酸与 B12 的食物，而不是立即大剂量用药。对已经发生心血管事件者，降低同型半胱氨酸不能替代他汀、抗血小板与血压管理，这一点在多项试验中已经明确。